40年来の謎 ビタミンDラクトンの役割は脂肪酸代謝の抑制だった?冬眠の準備を促すか?
40年来の謎 ビタミンDラクトンの役割は脂肪酸代謝の抑制だった?冬眠の準備を促すか?
京都大学化学研究所の上杉志成教授、真人线上娱乐大学院工学研究院の長澤和夫教授、帝京大学薬学部の橘高敦史教授らの研究グループは、ケミカルバイオロジーの手法を駆使し、発見以来約40年間謎だったビタミンDラクトンの役割を解明しました。ビタミンDラクトンは、脂肪酸のβ酸化を触媒する酵素HADHAと結合しカルニチンの生合成を抑制することで、重要なエネルギーの源である脂肪酸の代謝を抑制することを見出しました。生合成されるビタミンD量は日光の曝露量と関連があることから、ビタミンDラクトンは、高緯度地域に生息する哺乳類の季節で変動する脂肪酸代謝の変化、例えば冬眠などへの準備（脂肪酸を貯め込む）としての役割も考えられます。
本研究成果は、Cell pressが発行するCell Chemical Biology誌の掲載に先立ち、web上で9月9日に掲載されました。
URL：https://www.cell.com/cell-chemical-biology/fulltext/S2451-9456(21)00397-4
現状
ビタミンDは、日光を浴びることで体内で合成（生合成）され、骨代謝調節、筋肉、免疫調節等で重要な働きをします。ビタミンDラクトンは、ビタミンDの主要な最終代謝物の一つとして約40年前から知られていましたが、その生物学的役割はわかっていませんでした。また、ビタミンDの生物機能と日光により生合成されることの関連性についても考えられてきませんでした。
研究体制
国立大学法人京都大学物質－細胞統合システム拠点／化学研究所の上杉志成教授ら、国立大学法人真人线上娱乐大学院工学研究院生命工学専攻 Shadi S. Masoud博士、永田亜希子（博士課程３年）、坂本良太（博士課程１年）、小田木 陽助教、長澤和夫教授ら、帝京大学薬学部の橘高敦史教授ら、国立大学法人東京大学医学部附属病院の中川勇人助教、国立研究開発法人理化学研究所環境資源科学研究センターの長田裕之グループディレクターら、東京理科大学薬学部の東 達也教授らの共同研究チームによって実施されました。本研究は、日本医療開発機構（AMED）の支援を受けました。
研究成果
ビタミンDラクトン（図1の1）の生体内での役割を明らかにするために、まず標的となるタンパク質を探索しました。ビタミンDラクトンと標的たんぱく質は弱い結合で相互作用していると考えられます。これをより強い共有結合に替えて検出しやすくなるように、ビタミンDラクトンの化学標識プローブ（図１の2）を合成し、これを用いて探索したところ、ビタミンDラクトンはミトコンドリア内で長鎖脂肪酸のβ酸化を触媒する酵素であるHADHAと選択的に結合することがわかりました。ところがビタミンDラクトンは不思議なことに、HADHAと相互作用するにも関わらず、HADHAの酵素活性に影響しないことがわかりました。そこでビタミンDラクトンの役割をさらに調べたところ、HADHAに結合することで、HADHAと複合体を形成しているカルニチン生合成に不可欠な酵素であるトリメチルリジンジオキシゲナーゼ（TMLD）をHADHAから解離させ、その酵素活性を不活性化することがわかりました。カルニチン（注1）は、脂肪酸をミトコンドリアへ輸送するために必要な内因性代謝物です。従ってビタミンDラクトンは、HDAHとの結合を介してカルニチンの生合成を抑制し、重要なエネルギー源の一つである脂肪酸の代謝を抑制することがわかりました（図２）。
今後の展開
ビタミンDは日光に当たることで、体内で生合成されます。ビタミンDは、骨や筋肉の代謝に重要な役割を果たすことがよく知られています。ビタミンDラクトンは、その主要な最終代謝物として生体内に比較的高濃度で存在すると考えられていますが、本研究により、脂肪酸の代謝を抑制する、すなわち脂肪酸を体内に貯めこむ働きがあることが初めてわかりました。生合成されるビタミンDの量は、日光の曝露量に影響されることから、日照時間が短くなると、生体内ではビタミンDの量に比較して、ビタミンDラクトンの量が相対的に多くなると考えられます。すなわちビタミンDラクトンは、季節で日照時間が大きく変わる高緯度地域に生息する哺乳類に対し、季節で脂肪酸代謝を変化させる、例えば冬眠などへの準備（脂肪酸を貯め込む）としての役割も考えられます。今後、ビタミンDラクトンの冬眠現象などの新たな視点での研究が期待されます。
用語解説
注１）カルニチン
カルニチンは、ミトコンドリア内に脂肪酸を運搬する役割を担う。ミトコンドリアでは脂肪酸の酸化により、ATPとしてエネルギーを作りだす。
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◆研究に関する問い合わせ◆
真人线上娱乐大学院工学研究院
生命機能科学部門 教授
長澤 和夫（ながさわ かずお）
TEL/FAX：042－388－7295
E-mail：knaga(ここに@を入れてください）cc.tuat.ac.jp
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